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氢气与疾病治疗

【作者】

解放军301总医院临床营养科主任,主任医师、教授、研究生导师,中国营养学会临床营养分会主任委员,中国临床营养专家微信群群主,中国临床营养专业信息平台专家委员会主任委员。

氢是自然界常见的化学元素,位列元素周期表中第一,也是自然界最小的原子,氢气是氢元素最简单的分子物质存在形式。氢气无味、无色、无嗅,具有一定的还原性,也具有易燃性,与氧发生化合反应生成水,被认为是一种理想的清洁能源。

人体内也存在一定数量的氢气,主要是由肠道厌氧菌产生的,临床上通过检测呼吸气中氢气水平来诊断乳糖不耐受和菌群紊乱。过去虽然有研究人员证明了溶液中存在的氢气可直接与羟自由基反应,但是这个实验现象没有受到重视,因此,氢气一直被认为是生理惰性气体,长期以来一直被生物学和医学界所忽视,由于氢气在减压过程中不易产生气泡,利用氢氧混合气体作为呼吸介质可以缩短减压时间,因此在过去氢气仅用于潜水医学领域。但是,最近的研究发现,氢气可以选择性地和羟自由基反应,氢气分子小且呈电中性,其扩散性极佳,氢能轻易地穿过生物膜发挥其抗氧化能力,以上特点决定了氢在生物医学领域具有良好的应用前景。  

1975年《Science》报道了患皮肤恶性肿瘤的动物模型给予连续呼吸高压氢气(97.5%)14天后,肿瘤体积明显缩小,提示高压氢气治疗皮肤恶性肿瘤有效,认为高压氢气抗肿瘤机制可能与氢气的抗氧化作用相关[1],此后在2001法国学者Gharib等人[2]报道呼吸8个大气压的高压氢气可以治疗肝血吸虫感染引起的炎性反应,并且提出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础,在文中特别提出氢气的抗炎作用值得进一步的研究。由于高压氢气具有较大危险性导致其无法有效的应用于临床,自以上研究一直以来并没有引起生物医学界的关注,此后6年即2007年日本研究人员太田成男等在《Nature Medicine》报道,动物呼吸2%浓度的氢气即能显著改善脑缺血/再灌注损伤的程度,其作用机制与氢气在体内的选择性抗氧化作用及有效清除氧自由基相关, 即氢气选择性地降低羟自由基、亚硝基阴离子[3],随后氢气作为一种新型的具有选择性的抗氧化剂而受到广泛的关注。

  到目前为止,研究人员使用多种实验动物模型和临床病例观察,确定了氢气可以治疗许多疾病,氢气最重要的效应是对氧化应激相关疾病有很好的治疗效果,例如新生儿脑缺氧、帕金森病等,最近也用利用氢气治疗糖尿病、动脉粥样硬化、高血压病、肿瘤等人类重大疾病的研究报道。

  活性氧在人类许多疾病例如脑卒中、心肌梗死、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的病理生理中起了重要的作用,活性氧包括以氧自由基形式存在和非活性氧自由基形式存在的两大类物质,其中氧自由基又包括羟自由基、超氧阴离子、一氧化氮、亚硝酸阴离子等。在生理情况下,活性氧在体内不断产生,也不断被及时清除,维持动态的平衡,但是在缺血、炎症等病理情况下,机体将产生大量的活性氧且不能及时被清除,其中羟自由基和亚硝酸阴离子的毒性最强,一氧化氮、超氧阴离子和过氧化氢等毒性相对较弱,且具有重要的信号转导作用,在过去的抗氧化治疗中,使用还原性过强的药物可能引起体内氧化-还原状态失去平衡,推测这是抗氧化治疗效果不好的原因。2007年,日本学者太田成男等研究证实氢气能够选择性的清除毒性较强的羟自由基和亚硝酸阴离子,而对其他担负生理作用的活性氧影响不大[3],这就是氢气选择性抗氧化的作用基础,这个研究的意义就在于奠定了选择性抗氧化治疗疾病的新思路。最新研究发现,氢气还可以通过影响细胞信号通路而发挥相关作用,因此推测氢气很可能是继一氧化氮、一氧化碳及硫化氢后的新型气体信号分子[4]

  缺血/再灌注损伤在临床上非常常见,脑缺血或脑出血的病理生理机制非常复杂,而羟自由基和亚硝酸阴离子等氧自由基是导致缺血/再灌注损伤的最主要的因素。氢气对组织器官缺血/再灌注损伤具有明确的保护作用,另外,氢气能显著降低缺血/再灌注组织的丙二醛水平和髓过氧化物酶活性,还能抑制细胞凋亡。氢气能同时作用于氧化应激、中性粒细胞浸润、细胞凋亡、炎性介质等缺血/再灌注损伤的多个环节,因此能显著减轻缺血/再灌注损伤所致的组织器官损伤[5]。国内学者孙学军等研究显示呼吸氢气对新生儿窒息导致的缺血缺氧性脑损伤具有理想的治疗作用。国内外还有研究人员先后报道氢气呼吸和注射氢气生理盐水对脑出血和蛛网膜下腔出血引起的早期脑损伤、神经细胞坏死、脑水肿和血管痉挛等具有理想的治疗作用,提示氢气在脑血管疾病治疗中的应用价值,但是正式用于临床仍然还需要深入的研究。

  帕金森病是老年人的常见病,其发病机制之一就是过度的氧化应激。在帕金森病动物模型实验研究中发现,氢气水能保护大鼠的黑质-纹状体功能并避免其变性,显著延缓帕金森病的进展速度。阿尔茨海默病是常见的神经退行性疾病,多种实验模型的研究发现氢气可明显缓解海马神经的退行性改变,日本有研究人员正在进行氢气水对老年人认知障碍影响的研究,一些结果显示氢气具有比传统的银杏叶治疗更好的效果。


  氢气在肝病的治疗中也有不俗的作用,呼吸2%氢气或饮用氢气水可以有效地抑制肝脏缺血/再灌注损伤所致的肝细胞损伤程度,并有效地降低转氨酶水平及保护肝脏功能[6,7]。氢气不仅用于急性肝细胞损害的治疗,还有人用于治疗肝硬化、治疗胆管阻塞后的黄疸和肝损伤。日本的研究结果显示长期饮用氢气水可以明显改善高脂饮食引起的脂肪肝,改善肝功能、防止肝纤维化,氢气还刺激肝脏成纤维细胞因子(FGF)21的表达,FGF21具有重要的调节糖代谢的作用。


       2008年日本学者报道了使用氢气水治疗糖尿病的临床研究结果,在这项30例糖尿病和6例糖耐量异常的随机双盲安慰剂对照的研究中,每天饮用氢气水8周后,氧化型低密度脂蛋白、小密度脂蛋白改善降低,糖耐量得到改善[8]


   氢气水用于治疗代谢综合征的临床研究也显示,受试者的脂代谢得到明显的改善,例如总胆固醇下降、而高密度脂蛋白胆固醇水平升高,血液中过氧化产物明显下降[9]。载脂蛋白E基因缺陷小鼠灌胃饱和氢水6个月,其动脉粥样硬化程度明显好转[10]


  如前所述,在1975年《Science》就报道[1]了连续呼吸氢气治疗动物的皮肤恶性肿瘤,提示高压氢气治疗皮肤恶性肿瘤有效。氢水灌胃或者呼吸1%-2%浓度的氢气还可以显著减轻化疗药物对脏器功能的损伤[11]。Kang等人对肝癌放射治疗患者进行了临床研究,在这个随机对照实验中,接受放射治疗的49名肝癌患者连续6周每天饮用氢气水1.5-2L(氢气含量为0.65mmol/L),患者的抗氧化能力有所提升,食欲下降得到很好的改善,尽管不是随机双盲对照研究,但是实验结果还是对肝癌患者的放射治疗有一定的帮助。氢分子可以缓解药物或化学制品对正常细胞的损伤。顺铂是常用的化疗药物,伴有严重的肾毒性,通过菊粉测定肾脏的重吸收作用,发现氢分子可以减轻顺铂的肾毒性,更重要的是并不影响顺铂的抗癌药效[12]


氢气水还用于治疗一些其他疾病例如血液透析、肌肉病和皮肤病如红斑性皮肤病。


   日本学者太田成男等将氢气、氧气和氮气按比例混合后通过呼吸方式给氢[1],此后通过呼吸方式供给氢气在小肠移植手术、新生小鼠缺氧以及心肌缺血等大量模型中得到很好的抗氧化效果。氢气在4.6%~75.0%范围内都可发生爆炸,且氢氧混合过程中也易发生爆炸。氢气在2%-4%浓度内就能发挥其抗氧化、抗凋亡的作用,这在安全范围内,但是依然存在着危险,且不能准确地计算试验中使用的氢气量。随后,太田成男等又通过电解水制造出富氢水,将其应用在动脉粥样硬化模型上,同样表现出很好的抗氧化等保护作用。美国研究人员通过金属镁与水发生的化学反应产生氢水,代谢综合征患者每天饮用1.5-2.0L富氢水56 天后脂代谢得到改善,提示金属镁与水的化学反应产生的氢水也有很好的治疗效果。孙学军教授等将氢气充入生理盐水至饱和后得到饱和氢盐水,通过腹腔注射或静脉注射后对肠缺血再灌注和肠缺血再灌注引起的肺损伤都有保护作用。除了通过呼吸、饮用、注射等方法提供外源性氢分子外,氢分子还能溶解于热的洗澡水,通过皮肤渗入,对紫外线造成的皮肤衰老有很好的改善作用。此外也还可以通过诱导肠道菌群产生氢气的方式,例如口服阿卡波糖、变性淀粉、牛奶、姜黄素、乳果糖、乳糖、甘露醇、寡聚糖以及可溶性淀粉等,这种方法已经有研究,但是效果似乎不如富氢水。


目前国内市售的商业产品主要为直接饮用的富氢水和制氢水机,富氢水氢气含量为0.2-08ppm,氧化还原电位为-500mv。


虽然氢气生物学效应的研究表面上十分红火,但是其治疗的机制还是没有获得突破性进展,一方面还缺乏比较准确的确定氢气剂量-效应方法,另一方面,尽管氢气的治疗用量比较小,但是人体肠道内细菌可以产生大量的氢气,只要增加为数不多的氢气就能起到较好的治疗作用,对此还是不得而解。


氢气结构简单、分子质量小,可通过呼吸自由排出体外而无任何体内的蓄积和残留,临床应用的安全性可靠;氢具有理想的选择性抗氧化作用,能选择性地中和毒性强的活性氧与自由基,而不影响在机体内承担重要生物学功能的活性氧;氢气制备过程简便并且价格低廉,氢气可用于临床治疗的疾病谱较广包括帕金森病、脓毒血症、2型糖尿病、缺血缺氧性疾病、肿瘤、脏器移植术后缺血再灌注损伤等。氢气对信号转导通路的调控作用已经有一些认识,但其作用的范围、机制等还有待进一步研究,氢对多种疾病具有潜在的临床应用价值,很有可能为人类疾病的防治提供新的理论基础和治疗方法。


【参考文献】

1.Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science,1975,190(4210):152-154。

2.Gharib B,Hanna S,Abdallahi OM et a1.Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen:Investigation on parasite-induced liver inflammation. C R Acad Sci III.2001,324(8):719-24.

3。Ohsawa I,Ishikawa M,Takahashi K,et a1.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals。 Nature Medicine,2007,13(6):688-694。

4.Itoh T, Fujita Y, Ito M, et al. Molecular hydrogen suppresses Fc epsilon RI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 2009; 389:651-656。

5.Ji Q, Hui KL, Zhang LD, et al. The Effect of Hydrogen-Rich Saline on the Brain of Rats with Transient Ischemia. Journal of Surgical Research 2011,168:E95-E101

6。Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, et al。 Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress。Biochemical and Biophysical Research Communications 2007; 361:670-674

7。Sun HY, Chen L, Zhou WP, et al。 The protective role of hydrogen-rich saline in experimental liver injury in mice。Journal of Hepatology,2011; 54:471-480

8。Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al。 Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance。 Nutrition Research 2008; 28:137-143

9.Nakao A, Toyoda Y, Sharma P, et al.Effectiveness of Hydrogen Rich Water on Antioxidant Status of Subjects with Potential Metabolic Syndrome-An Open Label Pilot Study. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 2010; 46:140-149

10.OhsawaI, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Biochemical and Biophysical Research Communications 2008; 377:1195-1198

11。Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, et al。 Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice。 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2009; 64:753-761。

12.Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, et al. Experimental verification of protective effect of hydrogen-rich water against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats using dynamic contrast-enhanced CT. British Journal of Radiology 2010; 83:509-514。


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